Caractéristiques génétiques de l’épilepsie

L’épilepsie est souvent héréditaire. Des études sur les familles ont montré que certains syndromes de l’épilepsie sont complètement déterminés par la génétique et que les gènes sont un facteur de risque important pour d’autres syndromes. Certains troubles métaboliques héréditaires augmentent aussi la probabilité d’avoir des crises d’épilepsie, tout comme certaines maladies chromosomiques.

Quel rôle a à jouer la génétique dans l’épilepsie?

La génétique a un rôle à jouer dans de nombreux types d’épilepsie. Il semblerait que le seuil des convulsions, par exemple, est partiellement déterminé par la génétique. L’épilepsie est aussi souvent héréditaire.

• Si un parent est atteint d’épilepsie idiopathique, il y a environ 9 à 12 % de chances que l’enfant sera aussi épileptique.
• Même si l’épilepsie héréditaire est peu fréquente, si un enfant est atteint, ses frères et sœurs ont plus de chances d’avoir la maladie.
• Si un jumeau est atteint d’épilepsie idiopathique, le jumeau identique présentera probablement la maladie aussi.
• Pour une raison ou pour une autre, les enfants de femmes atteintes d’épilepsie ont plus de chances d’avoir l’épilepsie que les enfants d’hommes atteints.

Des études familiales ont montré que certains syndromes de l’épilepsie sont complètement déterminés par la génétique, et que les gènes sont un facteur de risque majeur pour d’autres syndromes. Certains troubles métaboliques héréditaires augmentent aussi la probabilité d’avoir des crises d’épilepsie, tout comme certaines maladies chromosomiques.

Combien de types de maladies génétiques existe-t-il?

Il existe cinq types de maladie génétique.

• Maladies déterminées par un seul gène ou mendéliennes. Ces maladies surviennent quand une mutation modifie ou supprime un gène. On dit habituellement que les maladies à gène simple sont héréditaires, puisqu’elles sont transmises d’une génération à l’autre.
• Troubles multifactoriels ou complexes. Ces troubles sont liés à des mutations dans quelques gènes, souvent associées à des facteurs environnementaux. Ceux-ci comprennent l’alcool ou les drogues, les infections maternelles et l’exposition à des matières dangereuses. Ces troubles ont tendance à être héréditaires, bien qu’il soit souvent difficile de dégager des schémas d’hérédité.
• Troubles mitochondriaux. Ces troubles sont issus de mutations dans l’ADN qui se trouve à l’extérieur du noyau dans les cellules, soit dans les mitochondries. L’ADN des mitochondries est hérité uniquement de la mère.
• Troubles chromosomiques. Ces troubles surviennent quand un chromosome complet ou partiel est absent ou modifié. Les troubles chromosomiques se produisent habituellement spontanément; cependant, dans de rares cas, ils sont transmis des parents.
• Troubles épigénétiques. Ce sont des troubles liés à des changements dans l’activité des gènes, au lieu d’une mutation dans la structure de l’ADN.

Quels syndromes de l’épilepsie sont rattachés à des maladies génétiques?

Des maladies génétiques peuvent causer l’épilepsie elle-même ou provoquer un syndrome qui a différents effets sur les organes et les fonctions du corps, y compris l’épilepsie.

L’hérédité de l’épilepsie est souvent complexe. Deux enfants qui ont des mutations de différents gènes peuvent développer le même syndrome épileptique. Deux membres d’une même famille qui ont la même mutation génétique peuvent développer l’épilepsie, mais les effets peuvent être très différents chez chaque personne. On sait que certains syndromes épileptiques ont un fondement génétique, mais le gène ou les gènes en particulier qui les expliquent n’ont pas encore été identifiés.

De plus, certains troubles génétiques ne sont pas héréditaires; ils se produisent spontanément par de nouvelles mutations.

La section qui suit contient des exemples de syndromes épileptiques qui peuvent découler de maladies génétiques. Le domaine de la génétique de l’épilepsie s’élargit très rapidement, et de nouveaux gènes en cause dans l’épilepsie sont identifiés fréquemment. Pour en savoir davantage sur les syndromes précis, consultez votre médecin ou un conseiller en génétique.

Maladie déterminée par un seul gène

Au moins 20 syndromes dont la caractéristique principale est l’épilepsie ont été associés à des gènes précis, et pour de nombreuses autres maladies déterminées par un seul gène qui entrainent des anomalies au cerveau ou des troubles métaboliques, l’épilepsie est une des manifestations.

Syndromes épileptiques liés à un seul gène

Épilepsie partielle autosomique dominante avec foyer variable

Les épilepsies partielles autosomiques avec foyer variable se manifestent à l’âge de 14 ans en moyenne. Les personnes atteintes ont des crises d’épilepsie partielles complexes qui tirent leur origine du lobe temporal, frontal ou pariétal, et des crises secondaires généralisées.

Épilepsie du lobe frontal nocturne autosomique dominante

L’épilepsie du lobe frontal nocturne autosomique dominante est un syndrome où des crises partielles brèves tirent leur origine des lobes frontaux du cerveau. Elles surviennent en succession la nuit. Différentes mutations génétiques peuvent causer différentes versions du syndrome, qui se manifeste habituellement quand l’enfant a huit ans en moyenne. On peut les confondre avec les terreurs nocturnes. Le syndrome peut être léger ou grave chez les membres d’une même famille, ce qui signifie que les médecins et les familles ne se rendent souvent pas compte que le syndrome se transmet des parents aux enfants. Chez la plupart des patients, le syndrome est léger et répond bien aux médicaments. Certaines mutations peuvent survenir spontanément.

Convulsions familiales néonatales bénignes

Les convulsions familiales néonatales bénignes se manifestent souvent le deuxième ou le troisième jour après la naissance. Les enfants atteints de ce syndrome ont des crises cloniques ou toniques. Les crises s’en vont habituellement après environ une semaine. Cependant, 11 % des enfants auront ce syndrome et auront des crises plus tard dans la vie. Ce syndrome est causé par une mutation génétique parmi plusieurs possibles

Convulsions familiales infantiles bénignes

Les bébés qui présentent des convulsions familiales infantiles bénignes ont habituellement des crises multiples pendant une courte période ou des crises partielles sans fièvres, qui commencent entre l’âge de quatre et huit mois. Les crises sont faciles à contrôler, et les enfants n’ont pas habituellement de crises plus tard dans la vie.

Épilepsie du lobe frontal familiale

Les personnes atteintes d’épilepsie du lobe frontal familiale ont des crises partielles avec des symptômes psychiques ou autonomes. Rarement, des crises partielles généralisées secondaires surviennent également. L’âge moyen de l’apparition de la maladie est 19 ans. L’épilepsie est habituellement légère et répond bien aux traitements.

Épilepsie généralisée avec convulsions fébriles

L’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles est causée par des mutations de gènes différents qui touchent deux canaux ioniques différents. Le syndrome cause divers troubles qui surviennent pendant l’enfance, y compris des convulsions fébriles, des convulsions sans fièvre, des épilepsies partielles, une épilepsie myoclonique astatique et une épilepsie myoclonique grave pendant l’enfance

Épilepsies myocloniques progressives (EMP)

Les épilepsies myocloniques progressives sont un groupe de maladies rares où plusieurs détériorations neurologiques surviennent associées à une myoclonie (spasmes) et à l’épilepsie. Plusieurs EMP se transmettent par un gène autosomal récessif, y compris :

• La maladie d’Unverricht-Lundborg, causée par un gène récessif sur le chromosome 21. Le gène touché, cystatine B, est responsable de protéger les cellules des enzymes qui dégradent les protéines qu'elles produisent. La maladie est aussi connue sous le nom de myoclonie baltique. Cette maladie apparait entre l’âge de six et 15 ans. Les personnes atteintes ont de graves spasmes myocloniques, souvent stimulés par le mouvement, les tapotements, la lumière ou le son, et peuvent aussi présenter des convulsions toniques cloniques et une détérioration du mouvement. Les spasmes peuvent interférer avec la marche et la capacité d’avaler et de parler.
• Atrophie dentatorubro pallidoluysienne (DRPLA), causée par un gène récessif sur le chromosome 12. La forme EMP de cette maladie apparait habituellement avant l’âge de 30 ans. Les personnes touchées présentent des spasmes musculaires, de l’épilepsie, de la démence et de l’ataxie (difficulté à marcher) et une choréoathérose (mouvements involontaires).
• Maladie de Lafora (épilepsie myoclonique progressive avec corps de Lafora), causée par un gène récessif sur le chromosome 6. La maladie de Lafora semble être une maladie de stockage; les personnes atteintes du syndrome ont des dépôts microscopiques appelés corps de Lafora dans divers tissus de l’organisme. La maladie apparait habituellement entre l’âge de 14 et 16 ans, en commençant par des convulsions. Peu de temps après, les spasmes musculaires commencent à apparaitre et empire jusqu’à ce qu’ils soient presque constants. En dernier lieu, les personnes dont la maladie progresse rapidement développent aussi une démence progressive très rapidement. Le pronostic de la maladie est mauvais; la plupart des personnes touches décèdent normalement dans les 10 ans après l’apparition des premiers symptômes.

Autres maladies déterminées par un seul gène qui peuvent se manifester sous forme d’épilepsie

Neurofibromatose 1 (NF-1)

La neurofibromatose 1 (NF-1) est une maladie où des tumeurs bénignes appelées neurofibromes poussent à proximité des nerfs du cerveau, de la peau et d’autres parties du corps. Il y a deux formes de neurofibromatomes, causées par deux différentes mutations génétiques; la NF-1 est causée par une mutation sur le chromosome 17. Si des tumeurs ou des migrations neuronales anormales se développent dans le cerveau, des crises peuvent s’en suivre. Environ 3 % à 13 % des personnes atteintes de NF-1 développent l’épilepsie. Les personnes atteintes de NF-1 sont nées avec une copie mutée du gène dans chaque cellule. Cette copie est soit héritée d’un parent touché, soit, dans environ la moitié des cas, mutée pendant le développement du fœtus ou de l’ovule ou du spermatozoïde. Presque tout le monde qui nait avec une mutation NF-1 développe ensuite une deuxième mutation dans l’autre copie du gène dans certaines cellules.

Sclérose tubéreuse

La sclérose tubéreuse est une pathologie complexe où des excroissances se développent dans la peau, le cerveau, les reins et le cœur. Environ 80 % des personnes atteintes de sclérose tubéreuse développent l’épilepsie. Des mutations dans un des deux gènes, TSC1 dans le chromosome 9 et TSC2 dans le chromosome 16, ont été montrées du doigt en tant que cause de la sclérose tubéreuse. Environ deux tiers des mutations se produisent spontanément. Cependant, si un parent porte un gène touché, il y a 50 % de chances qu’un enfant en héritera.

Syndrome de l’X fragile

Le syndrome de l’X fragile est causé par une mutation génétique dans le chromosome X. Il cause un retard mental de léger à profond, et environ 20 à 40 % des personnes atteintes du syndrome développeront aussi l’épilepsie. Si le père est atteint du syndrome de l’X fragile, il transmettra une forme atténuée de la maladie à ses filles, mais ne la transmettra pas à ses fils. Si la mère a le syndrome de l’X fragile, ses enfants ont 50 % de chances d’en hériter. Le gène est souvent transmis sous une forme atténuée; les familles peuvent donc ignorer qu’elles sont porteuses.

Syndrome de Rett

Le syndrome de Rett syndrome est causé, dans la plupart des cas, par une mutation nouvellement découverte sur le chromosome X. Dans quelques familles, le syndrome est hérité selon un schéma d’hérédité X-dépendant. On croyait au départ que le syndrome de Rett touchait les filles seulement; cependant, on a découvert récemment qu’il peut survenir rarement chez les garçons. La maladie se développe souvent entre l’âge de un et deux ans. Les enfants atteints manifestent de l’épilepsie dans 70 à 80 % des cas, en plus d’autres problèmes comme se tordre les mains constamment, de la difficulté à marcher, un retard de développement et l’autisme.

Porphyrie aigüe et intermittente

La porphyrie aigüe intermittente est une maladie rare causée par une mutation génétique du gène HMBS sur le chromosome 11, qui contrôle une étape dans la production d’hémoglobine. Les symptômes consistent en de graves poussées de douleurs abdominales, des vomissements, des problèmes digestifs et des convulsions. Les crises sont déclenchées par des facteurs comme certaines drogues, le tabagisme, les régimes, d’autres maladies et le stress.

Leukodystrophies

Les leukodystrophies sont des maladies qui touchent la production ou l’entretien de la gaine graisseuse qui recouvre les nerfs. Par conséquent, les signaux sont transmis plus lentement que d’habitude dans le système nerveux. Ce ralentissement a des effets marqués sur le fonctionnement du système nerveux, qui peuvent parfois comprendre des convulsions. Les leukodystrophies peuvent être causées par des mutations dans de nombreux gènes différents; leur schéma d’hérédité dépend du gène touché. Dans certains cas, les mutations se produisent spontanément. Plus de 30 leukodystrophies ont été décrites. La maladie d’Alexander, la maladie de Canavan et la maladie de Krabbe sont des leukodystrophies.

Mucopolysaccharidoses

Les mucopolysaccharidoses sont des dysfonctions des enzymes qui décomposent les molécules appelées les glycosaminoglycanes en des parties plus petites, qui sont nécessaires pour la construction de tissu conjonctif. Avec le temps, les glycosaminoglycanes s’accumulent dans l’organisme et causent des lésions permanentes aux cellules, aux os, au squelette et aux organes. Il y a de nombreuses mucopolysaccharidoses différentes, causées par de nombreuses mutations génétiques différentes. La plupart des mucopolysaccharidoses suivent un schéma d’hérédité autosomale récessive; en général, si les deux parents ont une copie du gène touché, chaque enfant a 25 % de chances de développer le syndrome. Le syndrome de Sanfilippo, un des mucopolysaccharidoses, cause fréquemment l’épilepsie.

Autres troubles métaboliques héréditaires

D’autres troubles métabolitiques héréditaires peuvent causer des convulsions, dont les suivants :

• aminoacidopathies comme la phénylcétonurie (PCU) et maladie des urines à odeur de sirop d'érable;
• galactosémie;
• maladies de stockage de lipides lysosomaux comme la maladie de Tay-Sachs;
• maladies peroxyzomales;
• pseudohypoparathyroïdisme;
• dépendance à la pyridoxine.

Maladies multifactorielles

On croit que quelques syndromes épileptiques sont multifactoriels ou complexes, et que la génétique et des facteurs environnementaux semblent tous deux y jouer un rôle.

Épilepsie myoclonique astatique

L’épilepsie myoclonique astatique survient habituellement entre l’âge de deux ans et cinq ans, sous divers types. Les membres de la famille d’enfants touchés présentent souvent d’autres formes d’épilepsie ou convulsions fébriles, ce qui laisse croire à une importante composante génétique. Il est possible que plusieurs gènes différents soient en cause, comme le sont d’autres facteurs modificateurs.

Épilepsie bénigne de l’enfance avec pics centrotemporaux

Épilepsie bénigne de l’enfance avec pics centrotemporaux, aussi connue en tant qu’épilepsie rolandique bénigne, est l’un des syndromes d’épilepsie de l’enfance les plus courants. Il commence habituellement entre l’âge de cinq et dix ans et disparait à l’adolescence.

Épilepsie de l’enfance myoclonique bénigne

L’épilepsie de l’enfance myoclonique bénigne est un trouble rare qui touche les enfants de six mois à trois ans. Les enfants atteints du syndrome ont de brèves convulsions myocloniques faciles à contrôler avec des médicaments. Dans environ 30 % des cas, d’autres membres de la famille ont aussi une forme d’épilepsie ou de convulsions fébriles.

Épilepsie myoclonique juvénile

L’épilepsie myoclonique juvénile survient chez les adolescents entre l’âge de 12 et 18 ans. Les personnes atteintes du syndrome ont des spasmes myocloniques, habituellement dans les épaules et les bras, au réveil ou peu de temps après. Des membres de la famille de la moitié des patients atteints de ce trouble sont atteints d’épilepsie. Les origines génétiques de ce syndrome sont complexes, et le mode de transmission n’est pas clair. Il est possible que plusieurs gènes différents soient responsables.

Crises d’absence de l’enfance

Les crises d’absence de l’enfance commencent entre l’âge de quatre et dix ans, et mettent en cause des crises d’absence graves et fréquentes. Dans jusqu’à 44 % des cas, d’autres membres de la famille sont aussi atteints d’épilepsie. Certains chercheurs ont trouvé un lien avec le chromosome 1 ou chromosome 8. Cependant, il semble probable que d’autres facteurs en plus de la génétique soient en cause.

Épilepsie d’absence juvénile

L’épilepsie d’absence juvénile est semblable à l’épilepsie d’absence de l’enfance, sauf qu’elle se manifeste plus tard dans la vie, soit entre 10 et 17 ans. Les membres de la famille de certains enfants qui ont ce syndrome sont atteints d’épilepsie.

Maladies mitochondriales

Les maladies mitochondriales surviennent quand les mitochondries n’arrivent pas à faire leur travail et ne peuvent produire l’énergie dont une cellule ou les tissus ont besoin. Ce sont ces maladies qui semblent être responsables des lésions les plus graves au cerveau, au cœur, au foie, aux muscles squelettiques et aux reins, qui sont les tissus dont la demande en énergie est la plus forte. Les maladies mitochondriales se présentent le plus souvent en tant que faiblesse musculaire accompagnée de problèmes neurologiques; au nombre des autres symptômes, on compte aussi une faible croissance, une insuffisance cardiaque associée à la cardiomyopathie, des troubles gastro-intestinaux, des maladies du foie et le diabète.

Épilepsie myoclonique à fibres rouges en lambeaux (MERRF)

L’épilepsie myoclonique et les fibres rouges en lambeaux (MERRF) est une forme d’épilepsie myoclonique progressive causée par une mutation dans l’ADN mitochondrial. Les personnes atteintes de ce syndrome le manifestent de différentes façons; certains ne sont pas touchés, certains développent l’épilepsie plus tard dans la vie et certains autres développent une épilepsie plus grave et progressive, associée de démence, pendant l’enfance. La mutation est transmise de la mère à l’enfant.

Maladies chromosomiques

Les mutations, dommages ou mauvaises réplications chromosomiques sont à l’origine de maladies comme le syndrome de Down, le syndrome de Wolf-Hirschhorn syndrome, le syndrome d’Angelman syndrome et les anomalies causées par les anneaux chromosomiques.

Syndrome de Down

Le syndrome de Down est causé par une copie additionnelle du chromosome 21. Cela signifie qu’au lieu d’avoir la paire normale de chromosomes, il y a trois copies du même chromosome. C’est ce que l’on appelle une trisomie. On désigne également le syndrome de Down en tant que trisomie 21. Une trisomie est causée par une erreur qui survient pendant la division cellulaire. Environ de 2 % à 15 % des personnes atteintes du syndrome de Down développent l’épilepsie.

Autres trisomies

La trisomie 18 (syndrome d’Edwards), la trisomie 13 (syndrome de Patau) et la trisomie 22 sont d’autres trisomies qui peuvent entraîner de l’épilepsie dans 20 % à 25 % des cas.

Syndrome de Wolf-Hirschhorn

Le syndrome de Wolf-Hirschhorn survient quand une partie du chromosome 4 est supprimée. Environ 70 % des personnes atteintes de ce trouble ont de l’épilepsie.

Syndrome d’Angelman

Le syndrome d’Angelman est causé par une délétion d’un brin de la copie du chromosome 15 qui est transmise par la mère. Plus de 80 % des personnes atteintes de ce trouble développent des convulsions, habituellement au plus tard à l’âge de trois ans.

Anomalies causées par des anneaux chromosomiques

Les anomalies causées par des anneaux chromosomiques sont de rares maladies qui surviennent quand les deux extrémités d’un chromosome sont endommagées, et que le chromosome se soude de nouveau sous forme d’anneau. Les anomalies, qui touchent les chromosomes 6, 9, 14, 15 et 20, comptent pour 2 % à 3% des cas d’épilepsie, bien que ce ne soient pas toutes les personnes atteintes de ce syndrome qui ont des convulsions.

Quel est le rôle des gènes en particulier dans le développement du cerveau?

De nombreux gènes ont un effet sur le développement du cerveau. Des changements dans l’un ou l’autre de ces gènes peuvent toucher le fonctionnement du cerveau.

On a déterminé que des mutations dans certains gènes sont responsables de malformations du cerveau, ce qui peut mener à l’épilepsie. Par exemple, une anomalie dans le gène doublecortine, qui signale normalement où les cellules du cerveau devraient se trouver, crée une couche additionnelle dans le cerveau, soit un « double cortex ». De la même manière, une anomalie dans le gène ARFGEF2 peut mener à un trouble appelé hétéropie périventriculaire, où les cellules cérébrales qui normalement se trouvent dans le cortex sont situées dans les ventricules. Ces deux malformations peuvent mener à des convulsions.

De nombreux autres gènes sont associés à des canaux ioniques particuliers. Des mutations dans ces gènes modifieront la fonction des cellules nerveuses au niveau moléculaire. Par exemple, les chercheurs ont découvert des mutations dans trois gènes différents qui modifient la fonction des canaux sodiques chez des familles qui présentent le syndrome épileptique connu en tant qu’épilepsie généralisée avec convulsions fébriles. Les mutations dans les gènes qui contrôlent les canaux de potassium ou de calcium peuvent aussi causer l’épilepsie.